Moto Guzzi werd opgericht in 1921 in Mandello del Lario en is sinds 2004 één van de zeven onderdelen van Piaggio. De moderne Moto Guzzi’s worden gekenmerkt door hun motorblok, een luchtgekoelde langsgeplaatste V-twin. Deze motorblokken worden ook toegepast door Ghezzi & Brian en Magni. Het merk werd vernoemd naar Carlo Guzzi, die wel de initiatiefnemer was, maar niet de oprichter.
De familie Guzzi kwam oorspronkelijk uit Milaan, maar bezat rond de eeuwwisseling een aantal huizen in een klein vissersdorpje ten noorden van Lecco, dat toen nog “Mandello-Tonzanico” heette. Het lag aan het Comomeer en later zou de naam veranderen in “Mandello del Lario”. “Lario” was de lokale naam voor het meer. De kinderen Giuseppe, Carlo en hun beide zusjes brachten een groot deel van hun jeugd daar door. Tijdens de Eerste Wereldoorlog verhuisde hun moeder permanent naar Mandello. Carlo Guzzi (1888-1964) was erg geïnteresseerd in de techniek van de opkomende voertuigindustrie, en leerde veel van de dorpssmid Giorgio Ripamonti. Al snel demonteerde Carlo in de kelder van het ouderlijk huis motorfietsen, vooral van Italiaanse merken. Er waren er in die tijd al een aantal op de markt, zoals Edoardo Bianchi, Della Ferrera, Figini & Lazzati, Frera, Gilera, Rosselli en Stucchi. Ook hierbij kreeg Carlo hulp van Ripamonti, en samen constateerden ze dat veel motorfietsen weliswaar (voor die tijd) moderne techniek hadden, maar dat ze ook allemaal hun eigen gebreken vertoonden. Guzzi verafschuwde de startproblemen, de open liggende primaire kettingen, de omslachtigehandsmering en de slechte veersystemen. Het idee ontstond om een motorfiets te bouwen waarin juist de goede technische oplossingen werden samengevoegd.